【财联社】（上海，记者 徐红）讯，因为在急性B淋巴白血病和非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤的治疗上表现出显著的疗效，诺华与吉利德(收购Kite Pharma) 分别研发的Kymriah和Yescarta两款产品在2017年相继被FDA批准上市，CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）技术，即“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”随之也迎来了新的发展阶段，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

不过，作为一个刚刚上市的新产品，CAR-T细胞免疫疗法也不可避免地还存在种种问题，包括治疗费用仍是天价、复发率高、针对实体瘤疗效不佳等。而在中国，除了前面这些问题外，更有监管体系建设、同质化竞争激烈等其他制约这个行业发展的问题。在这样的市场压力之下，据业内人士透露，目前已有企业选择退出。

“那么，细胞疗法在免疫治疗中的价值究竟有多大？怎样的CAR-T产品才是有真正应用价值的产品？目前，同样大热的两款PD-1免疫检查点抑制剂—百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda销售强劲，两者合计年销售额即将冲破200亿美元大关，未来CAR-T产品是否也能达到这样的层次？”在日前举行的“2019浦江医药健康产融创新发展峰会”上，上海细胞治疗研究院院长、上海细胞治疗工程技术研究中心主任钱其军博士在其发言中提出了这些问题。

2018年，吉利德Yescarta销售额达到2.64亿美元，理论上讲，诺华的Kymriah率先获批，且有两个适应症，在营收上应该会碾压吉利德Yescarta。但实际的情况是，2018年诺华Kymriah却只有7600万美元的销售额。对此，此前也有不少人分析过原因。而钱其军博士则坚信，产品品质才是决定销售的关键因素。

“怎样的CAR-T产品才是有价值的产品？我认为本质性的问题是疗效要好。从Kymriah和Yescarta公布的临床数据来看，Yescarta也是要好于Kymriah的，所以销售也更好。”他表示称，“而CAR-T细胞药物要在癌症免疫治疗中产生重要价值的话，其疗效也势必要超越PD-1/L1抗体，并且安全性大幅度增加”。

谈到现有产品价格昂贵这个无法回避的问题，钱其军博士认为，如果在中国上市的产品也像Kymriah和Yescarta那样，动辄30、40万美金，“那在中国肯定是行不通的”。

“在中国，我觉得肿瘤治疗费用超过30万的话，用的人就会比较少。10万～20万是比较能让人接受的价格，但目前药物级CAR-T仅制备及质量控制成本就要高达20万，如此一来，最终售价如果没有60万～80万也就谈不上盈利。所以，生产成本还是需要进一步下降，价格降不下来也就很难实现真正的销售。”钱其军博士表示。

“那么如何才能实现生产成本的降低？关键之一就是要将细胞体外培养的时间降到3个小时以内，否则就会带来质量控制的成本。”他进一步解释称。

今年三月，国家卫健委发布关于征求《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》。按照该《征求意见稿》，具备一定条件的医疗机构，在备案后可研发、制备并在本医疗机构内开展体细胞治疗临床研究和转化应用。医疗机构是体细胞治疗临床研究主体，也是转化应用的责任主体。也就是说，CAR-T有可能可以作为医疗技术，符合条件的医疗机构可在卫健委备案后直接收费治疗患者。该文件一经发出，便引起业内一片哗然，甚至还引发了国际学术组织的担忧。

那么，细胞治疗到底是应该按照医疗技术还是按照药品来管理？钱其军博士对此的看法仍是只有按照高标准做出的产品才是真正有价值的产品，“而CAR-T这种基因修饰细胞产品还是应该和国际标准一样，原则上按照药品来进行严格监管”。

此外，钱其军博士作为上海细胞治疗集团总裁还介绍了公司在CAR-T研发上的一些特色，以及在提高产品疗效、降低复发率及降低成本方面所做的努力和探索。

公开资料显示，上海细胞治疗集团是上海市科委批准的上海细胞治疗工程技术研究中心唯一市场化运作平台，集细胞治疗研发、生产、存储、检测、临床运用为一体的专业细胞治疗公司。集团拥有160项细胞治疗相关专利，46项国际PCT申请，26项授权专利，2018年获得C轮融资9.25亿。在今年科创板的筹建过程中，上海细胞治疗集团也在市场热议的科创板标的名单中。

产品方面，目前上海细胞治疗集团以CD19为靶点的CAR-T细胞治疗新药“非病毒载体CD19 CAR-T细胞注射液（BZ019）已经进入临床。这也是国内第1家、国际上第3家非病毒载体系统制备的CAR-T细胞治疗新药获得IND受理的案例。

“CAR-T治疗要降低复发率的话，就要提高记忆T细胞的比例，而通过非病毒载体系统转染的CAR-T细胞会产生更多的记忆T细胞，会产生比传统的病毒载体系统制备的CAR-T细胞更多的记忆T细胞，因此治疗后肿瘤的复发概率更低。”钱其军博士介绍称。

除了可以降低复发率外，据钱其军博士称，利用非病毒载体系统制造的CAR-T细胞产品成本也更低。

“相对于病毒载体系统而言，非病毒载体系统的生产工艺更加简单、容易进行质量控制；同时在存储上面来说，非病毒载体使用的质粒DNA稳定性更高，存储的要求也比病毒载体系统的RNA病毒更低，有效期更长。在转染的这一环节上，非病毒载体的成本只有病毒载体的1/10。”他解释称。

此外，据了解，使用非病毒载体制备的CAR-T细胞进行治疗，安全性也更高。“因为病毒载体转染系统使用灭活的艾滋病毒进行CAR基因转染，可能会存在病毒重新复制的风险，存在安全隐患”。因此，FDA建议对接受治疗的患者进行长达15年的跟踪随访以确定安全性。与之相比，非病毒载体则没有这方面的顾虑，安全性从理论上讲更高。

在目前PD-1抗体药物针对热肿瘤（基因突变高或肿瘤局部免疫细胞多）效果更好，对冷肿瘤（基因突变低或肿瘤局部免疫细胞少）疗效不佳这个难题上，钱其军博士认为这就需要在CAR-T细胞高水平表达多种免疫检查点抗体/并免疫刺激型抗体，而纳米抗体的应用会在这个方面很有优势。据了解，在这方面，上海细胞治疗集团也已建立了纳米抗体筛选平台，目前最快9个月即可筛选获得亲和力合适、功能活性较强的候选抗体分子。

“总之，CAR-T产品如果要实现成本低于1万元的目标，除了我们所做的非病毒载体、纳米抗体尝试外，还需要更多的技术突破，包含mRNA技术等。也希望我们上海细胞治疗集团能为细胞治疗成为未来医学三大支柱作出重大贡献。”钱其军博士说。